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X射線一照“炮彈”脫“糖衣”實現腫瘤精準治療

2021-07-28 16:44:27

手術、化療、放療是腫瘤、癌癥等疾病的常見治療手段。傳統化學治療藥物在殺死腫瘤細胞的同時,也導致了正常細胞和組織的損傷,帶來脫發、心臟毒性、腎毒性等常見的化療副作用。

如何降低腫瘤治療藥物副作用,實現腫瘤的精準治療?中科院深圳先進技術研究院醫藥所高分子藥物研究中心研究員耿晉、博士后張一川與英國愛丁堡大學的Mark Bradley等人合作,歷時4年,探索利用醫用放射治療X射線源激活抗腫瘤前藥的可能性,提出了一種全新的前體藥物設計方案,為腫瘤精準治療提供了一種新思路。最新研究成果近日發表于《自然—化學》。

給腫瘤治療藥物裹“糖衣”

如何降低腫瘤藥物的副作用?前藥技術被認為是一種可以有效解決該問題的方法。

通過化學合成或生物合成的方式,為原本用于治療腫瘤的藥物裹上一層“外衣”,使其變為無毒性或低毒性的前藥,就像“糖衣炮彈”一樣,當前藥到達腫瘤區域時,通過內部刺激或外部刺激的方式,使前藥轉化為原型藥分子,即可在保證對正常組織和細胞影響最小化的同時殺傷腫瘤,實現腫瘤精準治療。

但既要保證前藥具備無毒性或低毒性,又要保證前藥在接受X射線的外部刺激后脫下“糖衣”,有效轉化為腫瘤治療藥物,不是一件容易的事。

“在化學合成或生物合成前藥的過程中,前藥中的一些藥物分子無法很好地還原為原型藥,難以達到很好的治療效果。”耿晉指出,想要去除前藥的“糖衣”,使其更好地轉化為治療腫瘤的藥物,需要找到能夠完美還原為治療腫瘤藥物的前藥分子模式。

對此,研究團隊對32種藥物小分子進行了篩選,發現磺酰疊氮、氟代芳基疊氮等幾類分子可以在低劑量X射線輻射下高效轉化為磺酰胺和芳香胺。

研究人員將發現的這幾類活性基團引入抗腫瘤藥物中,成功制備出能夠在X射線刺激下,有效轉化為阿霉素、帕唑帕尼等常見抗腫瘤藥物的相應前藥分子模式和熒光標記物,并在細胞實驗和小鼠實驗層面上分別驗證了其藥理活性、生物安全性。

腫瘤精準治療新思路

阿霉素是抗生素類藥物,常作為惡性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌等各類腫瘤、癌癥的治療藥物。在驗證實驗中,研究人員將與阿霉素對應的前藥分子與熒光標記物運用在HeLa細胞中,通過X射線進行外部刺激后發現,構建的前藥分子能夠在細胞中有效轉化為阿霉素,對腫瘤細胞進行殺傷。

在進一步的小鼠實驗中,研究人員通過將HeLa細胞和HT-29細胞分別植入小鼠體內,建立宮頸癌模型與結腸癌模型,團隊發現結合X射線激活前藥的方式有效降低了阿霉素對小鼠產生的副作用。

“常規用藥的小鼠在給藥后通常出現體態瘦、不進食等副作用反應。通過X射線激活治療腫瘤藥物后,小鼠給藥后狀態良好,無明顯副作用。”耿晉表示,研究團隊所構建的前藥分子相比于原型藥能夠在保持藥效的同時有效降低系統毒性,顯著延長了實驗動物的生存期。

基于上述成果,研究團隊提出了結合醫學放射治療X射線刺激抗腫瘤前藥的策略。

“當前用于醫學放射治療的X射線技術發展迅速,能夠精確到毫米級別的腫瘤部位,利用X射線定點激活抗腫瘤前藥能較大程度上減少對正常細胞的殺傷。我們相信通過這種X射線激活的前藥系統可以為精準腫瘤治療開辟靶向和定向癌癥放化療的新時代。”耿晉表示,當然,與具備高精度放射源的儀器相結合,也是未來腫瘤精準治療的發展方向之一。

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